La phycocyanine et cancer
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Le terme cancer regroupe une catégorie de maladies malignes, l’apoptose hors de contrôle est la caractéristique de base de la prolifération cellulaire et l’hyperplasie pour former un nouvel organisme (néoplasme). Les effets des médicaments anticancéreux (pharmacologies) comprennent en générale l’inhibition de la multiplication des cellules tumorales, l’arrêt du cycle cellulaire et l’inhibition de la métastase des cellules tumorales, l’induction de l’apoptose des cellules tumorales, etc. En fait, la composition des médicaments anticancéreux sont constitués de composés naturels. Parmi eux, la phycocyanine, un médicament naturel marin issu de la spiruline, à un effet pro-apoptotique et antiprolifération sur différentes lignées cellulaires cancéreuses in vitro, et étant un produit naturel la phycocyanine n’a aucun effet secondaire sur les cellules tissulaires normales. De plus en plus de résultats ont prouvés que la phycocyanine a un effet anticancéreux efficace sur divers types de cellules cancéreuses (comme le cancer du sein, le cancer du foie, le cancer du poumon, le cancer du côlon, la leucémie et le cancer de la moelle osseuse ) in vitro et in vivo . La phycocyanine à forte dose n’induit pas de symptômes toxiques importants ni de mortalité dans les expérimentations animales. Le potentiel thérapeutique de la phycocyanine à été démontré par ces études sur le traitement du cancer.
Phycocyanine et cancer: Arrêt du cycle cellulaire
Le cycle cellulaire est divisé en deux phases : l’interphase et la phase de division. L’interphase comprend la phase G1, la phase S et la phase G2. Le cycle cellulaire comprend trois points de contrôle majeurs du cycle cellulaire : le point de détection G1/S, le point de détection de phase S et le point de détection G2/M, qui sont les étapes critiques du cycle cellulaire. Les points de contrôle du cycle cellulaire sont les cibles les plus importantes pour de nombreux médicaments anticancéreux, qui induisent davantage l’apoptose des cellules tumorales en bloquant ces points de contrôle.
Lorsque C-PC a traité des cellules tumorales HT-29 et A549, il a été rapporté que le cycle cellulaire était bloqué dans la phase du cycle cellulaire G0 / G1, la synthèse d’ADN était bloquée, ainsi, la prolifération des cellules tumorales était inhibée . De même, lorsque C-PC a traité la cellule tumorale du sein humaine MDA-MB-231 et la cellule de carcinome épidermoïde humain 686LN-M4C1, ces cellules tumorales se sont avérées avoir différents degrés d’arrêt du cycle cellulaire en phase G0 / G1. La phycocyanine pourrait augmenter l’expression de p21, tandis que la phycocyanine pourrait réguler à la baisse l’expression de la cycline E et de CDK2 dans la cellule MDA-MB-231 De plus, la phycocyanine pourrait empêcher les cellules K562 en phase S et les cellules ont été arrêtées en phase G1.
De plus, Gaoyong Liao a découvert que la phycocyanine bloquait la progression du cycle cellulaire G2/M et induisait l’apoptose des cellules PANC-1. Jun Ying a prouvé que la phycocyanine entraînait l’arrêt de la phase G2/M des cellules SKOV-3. Chunyan Wang a également confirmé que la phycocyanine provoquait l’arrêt du cycle cellulaire G2/M et induisait l’apoptose dans la lignée cellulaire d’hépatome humain HepG2. Il était intéressant de noter que plusieurs groupes ont signalé le mécanisme de l’arrêt du cycle cellulaire induit par le PC (tableau) .
Tableau 3
Mécanisme d’arrêt du cycle cellulaire induit par PC
| Points de contrôle | Ligne cellulaire | |
|---|---|---|
| G0 / G1 | HT-29 | |
| A549 | ||
| MDA-MB-231 | ||
| 686LN-M4C1 | ||
| K562 | ||
| G2/M | Panc-1 | |
| SKOV-3 | ||
| HepG2 |
Effets pro-apoptotiques
L’apoptose, également appelée mort cellulaire programmée, est un mécanisme complémentaire de la prolifération cellulaire dans la vie cellulaire. Lorsque les cellules subissent une apoptose, les cellules présentent les caractéristiques morphologiques suivantes : bullage de la membrane cellulaire, rétrécissement cellulaire et coagulation cytoplasmique. Lorsque l’apoptose cellulaire se produit, l’activation de l’endonucléase/protéase spécifique conduit au clivage génomique, à la fragmentation de l’ADN chromosomique et finalement à la formation de corps apoptotiques. Deux voies apoptotiques majeures ont été mises en évidence : l’une est la voie mitochondriale/cytochrome C (endogène), qui active la Caspase-9 et la Caspase-3 ; la deuxième voie est la voie du récepteur de la mort à la surface de la membrane cellulaire (exogène), dans laquelle le signal exogène active la caspase-8 et la caspase-3. La caspase-3 est activée pendant la majeure partie de l’apoptose. La caspase-3 finira par induire l’apoptose, y compris la fragmentation de l’ADN et le rétrécissement cellulaire. Par conséquent, l’apoptose des cellules tumorales est la clé de la thérapie tumorale. Il est extrêmement important d’étudier des médicaments qui peuvent induire l’apoptose des cellules tumorales sans affecter les autres fonctions cellulaires normales pendant le traitement antitumoral.
Il est crucial de rechercher de nouvelles thérapies anticancéreuses qui pourraient favoriser l’apoptose des cellules cancéreuses. Dans ce cas, plusieurs recherches ont rapporté l’effet pro-apoptotique de la phycocyanine sur diverses cellules cancéreuses humaines et certains marqueurs ont été trouvés modifiables après traitement (Tableau).
Tableau 4
Effet pro-apoptotique de la phycocyanine sur différentes lignées cellulaires cancéreuses
| Ligne cellulaire | Origine | Marqueurs | |
|---|---|---|---|
| MDA-MB-231 | Cancer du sein | Activation de la caspase-9 Production de radicaux ROS et d’oxygène singulet Libération de cytochrome c Diminue les niveaux de Bcl-2, p-AKT, cycline E et CDK2 Augmente les niveaux de p21, -H2AX et Bax Diminue le niveau de Bcl-2/Bax | |
| MCF-7 | Cancer du sein | Activation de la caspase-9 Libération du cytochrome c Diminution du niveau de Bcl-2 Régulation positive de Fas Perturbation de MMP Régulation négative de NF-κB, P53 et CD44 | |
| HT-29 | Cancer colorectal | Fragmentation de l’ADN | |
| HepG2 | hépatome | Activation de la caspase-3 Clivage PARP-1 Fragmentation de l’ADN Perturbation de la libération de MMP Cytochrome c Diminution du niveau de Bcl-2 Augmentation du niveau de Bax Diminution du niveau de Bcl-2/Bax | |
| K562 | Leucémie | Fragmentation de l’ADN Clivage PARP-1 Libération du cytochrome c Diminuer le niveau de Bcl-2 Diminuer le niveau de Bcl-2/Bax | |
| A549 | Cancer du poumon | Fragmentation de l’ADN Régulation négative de NF-κB Augmenter les niveaux de p38 MAPK | |
| A375 | Mélanome | Fragmentation de l’ADN Perturbation de la MMP | |
| 686LN-M4C1 | carcinome squameux | Activation des caspases-8 et -3 | |
| AK-5 | Tumeur histiocytaire du rat | Fragmentation de l’ADN Production de ROS Diminuer les niveaux de Bcl-2, COX-2 | |
| RAW 264.7 | cellule de macrophages de souris | Clivage PARP-1 Libération du cytochrome c Fragmentation de l’ADN Production de ROS Diminution des niveaux de Bcl-2, COX-2, PEG2 | |
| HeLa | cancer du col de l’utérus humain | Activation des caspases-2, 3, 4, 6, 8, 9 et 10 Fragmentation de l’ADN Régulation négative de Fas, ICAM-1 et Bcl-2 Libération du cytochrome c Diminution des niveaux de CD59, cycline D1 et CDK4 | |
| LNCaP | Carcinome de la prostate | Production de ROS d’ activation des caspases-9 et -3 | |
| PANC-1 | cancer du pancréas | Activation de la caspase-3 Clivage PARP-1 Stimulation de la voie NF-κB Inhibition de la voie Akt/mTOR/p70S6K Augmenter les niveaux de p-JNK et p-p38 Diminuer le niveau de p-ERK | |
| HEP-2 | Cancer du larynx | Activation des caspase-3, 8 et 9 Production de ROS Augmenter les niveaux de Bax, Fas et p53 Diminuer le niveau de Bcl-2 Diminuer le niveau de Bcl-2/Bax | |
| SKOV-3 | Cancer de l’ovaire humain | Corps d’apoptose Améliorer le contenu intracellulaire de l’ activation des ROS Caspase-3, 8 et 9 Augmenter le niveau de mtSSB Diminuer les niveaux de PSME3, HSP60, nucléoline, PPase et prdx-4 | |
| COLO 205 | Carcinome du côlon humain | Condensation de la chromatine Fragmentation nucléaire Rupture de brin d’ADN Activation des caspases-3 et 9 Dépolarisation de la membrane mitochondriale Augmenter le niveau de libération de Bax Cytochrome c |
PARP-1 : poly (ADP-ribose) polymérase-1 ;
ROS : espèces réactives de l’oxygène.
Comme indiqué dans le tableau, la phycocyanine est capable d’activer la voie mitochondriale / cytochrome C (endogène), altérant le rapport Bcl-2/Bax (Bcl-2, protéine anti-apoptotique ; Bax, protéine pro-apoptotique ; le rapport Bcl-2/Bax représente le degré d’apoptose ) et l’activation des caspases et l’induction du clivage de la poly (ADP-ribose) polymérase-1 (PARP-1). De plus, la phycocyanine peut altérer le potentiel membranaire mitochondrial (MMP), ce qui entraîne une diminution de l’expression de Bcl-2. Les modifications de la membrane mitochondriale stimulent la libération de cytochrome c, favorisent la formation d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) qui ont des effets cytotoxiques sur les cellules cancéreuses et déclenchent finalement l’apoptose. En microscopie confocale, la phycocyanine est localisée au sein des mitochondries, ce qui peut expliquer son effet apoptotique. De même, la phycocyanine peut activer la voie du récepteur de mort à la surface de la membrane cellulaire (exogène), activer la protéine FAS et favoriser l’apoptose.
Lorsque la phycocyanine a traité les cellules MBA-MD-231 du cancer du sein, la phycocyanine a déclenché l’apoptose des cellules MBA-MD-231 en formant des ROS, en surexprimant la protéine p21 et en abaissant les niveaux de Bcl-2 / Bax. L’apoptose des cellules MCF7 induite par la phycocyanine était liée à la surexpression de FAS, aux changements de MMP, à la régulation négative de l’expression de NF-κB, P53 et Bcl-2. L’apoptose de la lignée cellulaire leucémique K562 induite par la phycocyanine impliquait une régulation négative de Bcl-2 / Bax et l’activation de PARP-1. Les cellules HepG2 ont montré que la phycocyanine stimulait le processus apoptotique en activant PARP-1, en modifiant la MMP et en diminuant les niveaux de Bcl-2 / Bax. De plus, lorsque AK5 a été traité avec de la C-phycocyanine, les ROS ont été activés mais l’expression de Bcl-2 et de COX-2 a été inhibée. L’apoptose des cellules Hela induite par la C-phycocyanine était dépendante de la caspase. L’activation des caspases-2, -3, -4, -6, -8, -9 et -10 était impliquée dans la thérapie à la C-phycocyanine. Dans les cellules HT-29 du cancer du côlon et les cellules d’adénocarcinome pulmonaire A549, la phycocyanine a diminué la viabilité cellulaire de induisant l’apoptose de manière dose-dépendante. Le traitement à la phycocyanine a augmenté la cohésion du noyau cellulaire et les fragments d’ADN, et a incité les cellules HT-29 et A549 à rester dans la phase G0/G1 d’une manière dose-dépendante.
Certains chercheurs ont suggéré que les voies de signalisation MAPK, PI3K/Akt/mTOR et NF-κB étaient directement impliquées dans la mort cellulaire PANC-1 induite par la phycocyanine. Gaoyong Liao a découvert que la phycocyanine augmentait les niveaux de p-JNK et de p-p38 et réduisait les niveaux de p-Erk en fonction du temps. La signalisation MAPK a joué un rôle important dans l’apoptose induite par la phycocyanine des cellules cancéreuses. De même, la phycocyanine a inhibé p-Akt (Ser473) et p-mTOR (Ser2448) d’une manière dépendante du temps, tandis que le traitement à la phycocyanine a augmenté la fraction nucléaire de NF-κB d’une manière dépendante du temps sans affecter le NF-κB cytoplasmique.
Mathangi Ravi a découvert que l’apoptose induite par la phycocyanine des cellules MDA-MB-231 par régulation négative ERK1/2. La phycocyanine a diminué la phosphorylation de ERK1/2, régulée à la baisse l’expression de Mcl-1. En général, l’apoptose induite par la phycocyanine des cellules MDA-MB-231 peut être attribuée à l’inhibition par la phycocyanine de la voie de signalisation MAPK, en même temps, la phycocyanine est non toxique pour les cellules non malignes, les plaquettes et les globules rouges. L’étude de Mathangi Ravi a également démontré que la phycocyanine réduit l’effet anti-angiogénique en inhibant les niveaux de COX-2, tandis que la C-phycocyanine réduit l’expression de la MMP-9 et bloque le processus d’invasion.
Dans les cellules K562, les niveaux de BCR-ABL phosphorylée et de PI3K phosphorylée ont diminué après traitement avec de la phycocyanine, alors que les niveaux de BCR-ABL et PI3K n’ont pas changé de manière significative. AKT et p-AKT ont été réduits après traitement à la phycocyanine pendant 1 heure. Les effets anti-prolifératifs de C-PC sont médiés par la signalisation BCR-ABL et l’inactivation de la voie en aval PI3K / AKT.